Bella is een jonge zwerfhond uit de buitenwijken van Denver. Nadat haar moeder wordt gevangen, wordt ze opgevoed door een kat die de pup als een van haar jongen ziet. Wanneer Lucas, een medicijnenstudent die vrijwilligerswerk doet in een hospitaal voor oorlogsveteranen en een zwak voor dieren heeft, Bella vindt, wordt het hondje door de jongen geadopteerd. De twee worden al snel onafscheidelijk. Lucas’ pogingen om de kattenfamilie die over Bella waakte te redden, wekken echter de toorn op van de nietsontziende vastgoedmagnaat Gunter en de slaafs naar diens pijpen dansende politieman/hondenvanger Chuck. Bella krijgt het predicaat ‘pitbull’, wat volgens de wetten van Denver voldoende is om een hond in beslag te nemen (en eventueel in te laten slapen) als hij op publiek grondgebied (buitenshuis dus) binnen de gemeentegrenzen rondloopt. Om Bella van een wisse dood te redden, besluiten Lucas en zijn vriendin Olivia Denver te verlaten. Bella wordt tijdelijk ondergebracht bij Olivia’s tante in New Mexico, maar gaat toch op zoek naar haar baasje. Om weer herenigd te kunnen worden met Lucas moet ze echter een epische en gevaarlijke tocht van honderden kilometers maken. ‘A Dog’s Way Home’ is gebaseerd op het gelijknamige boek van W. Bruce Cameron, de auteur van het al eerder succesvol verfilmde verhaal ‘A Dog’s Purpose’.