Vijf jaar geleden ontsnapte Carl Johnson uit het drukke leven van San Andreas. San Andreas is een stad met grote gangsters, drugsproblemen en heel veel corruptie. De filmsterren en miljonairs die nog in San Andreas wonen doen hun best de drugsdealers en gangsters te ontlopen. Nu, in de jaren negentig, moet CJ (Carl Johnson) terug naar San Andreas, zijn thuisstad. Zijn moeder is vermoord, familie uit elkaar gegroeid en zijn jeugdvrienden zijn het einde nabij. Op zijn terugweg naar zijn buurt wordt CJ aangehouden door corrupte politieagenten die hem arresteren wegens moord. CJ wordt gedwongen om heel San Andreas af te reizen om zijn familie te redden en de controle over the streets te nemen.

San Andreas is aanzienlijk groter dan Vice City. Om deze reden zijn de verschillende delen van San Andreas verbonden met snelwegen en kun je naast helikopters, ook gebruik maken van vliegtuigen. Dat is ook zeker nodig, want de stad van deze GTA is zo groot dat het zelfs met een helikopter nog vrij lang duurt om van het zuiden naar het noorden te vliegen.

Nieuw in deze GTA is de mogelijkheid om je personage beter te maken. Je kunt onder andere beter worden in auto rijden, motor rijden en zwemmen. Ook krijg je door veel te sprinten een steeds beter uithoudingsvermogen. Door veel in de sportschool aan de slag te gaan wordt Carl steeds sterker. Dit zie je niet alleen in de dikke spieren die hij krijgt, maar ook merk je dat tegenstanders sneller neergaan wanneer je ze slaat met je vuisten of één van de vele slagwapens. Ook kun je CJ een persoonlijk aspect geven door zelf kleding voor hem uit te zoeken.

In GTA: San Andreas heb je me meer vrijheid dan ooit tevoren. Uiteraard kun je weer gaan en staan waar je zelf wilt, maar ook is er nu meer te doen naast het volgen van het verhaal. Er zijn races te doen, waaraan je kunt meedoen in auto's die je zelf hebt voorzien van andere wielen, een nieuwe verflaag en dergelijke. Ook kun je bijvoorbeeld bijklussen als verhuizer of klussen opknappen voor een bouwbedrijf. In GTA: San Andreas is bijzonder veel te doen en houdt je zeker tientallen uren bezig.