Cadillac Records, geschreven en geregisseerd door Darnell Martin, gaat over de opkomst en ondergang van het in de jaren vijftig opgerichte platenlabel Chess Records. Wanneer de joodse clubeigenaar Leonard Chess (Adrien Brody) en de pas in het grote Chicago gearriveerde plantagearbeider en muzikaal talent Muddy Waters (Jeffrey Wright) hun krachten besluiten te bundelen, is dit het begin van het legendarische blueslabel Chess Records. In het vervolg van de jaren '40 en '50 maken zij van de blues een populaire muziekstroming die met de komst van artiesten als Howlin' Wolf, Chuck Berry (Mos Def) en Etta James (Beyoncé Knowles) zelfs rasoverschrijdend wordt. Helaas gaat het succes ook gepaard met de nodige interne strubbelingen zoals drugs, alcohol en overspel.