The Exorcism of Emily Rose is gebaseerd op het waargebeurde verhaal van een 19-jarige studente die bezeten is door de duivel en sterft tijdens het exorcisme. In een uiterst zeldzame uitspraak erkende de Katholieke Kerk in 1976 officieel dat het meisje door de duivel bezeten was.
Emily Rose verlaat het platteland om aan de universiteit te gaan studeren. Op een avond is ze alleen in het studentenhuis en beleeft een angstwekkende 'hallucinatie' en een black-out. Als haar aanvallen frequenter en heviger worden, besluit Emily een exorcisme te laten uitvoeren door haar parochiepriester, pastoor Richard Moore. Als het meisje sterft tijdens het exorcisme, wordt de priester beschuldigd van doodslag door nalatigheid.
De advocate Erin Bruner aanvaardt pastoor Moore te verdedigen in ruil voor een partnerschap in het advocatenkantoor. Naarmate het proces vordert, worden Erins cynisme en atheïsme op de proef gesteld door het onwrikbare geloof van de priester en de angstaanjagende, onverklaarbare gebeurtenissen rond de zaak...